CD33——是一种67kDa跨膜糖蛋白,通常在正常髓系细胞上表达,其在AML细胞上优先过表达。CD33的胞内受体ITIM调节CD33的内吞作用,可通过CME激活内吞作用。关于内吞效率,AML细胞中CD33的表达水平与其内吞率之间没有相关性,CD33是一种缓慢内化的受体。
CD30——是一种120kDa跨膜糖蛋白,属于TNFα超家族,其胞外由六个富含半胱氨酸的结构域(CRD)组成。CD30在T细胞和B细胞以及各种淋巴肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤和ALCL)上表达。CD30不具有内吞作用,对于ADC,,能富集在CD30阳性肿瘤部位的ADC很少,表明CD30不是理想的ADC靶点。
CD22——是一种140 kDa的跨膜糖蛋白,与CD33同属同一家族,区别在于CD22比CD33大得多,因为它有多个Ig结构域和ITIM。CD22只在B细胞表达,CD22在各种B细胞恶性肿瘤(包括ALL)表达水平升高。CD22通过CME内吞,配体与CD22结合并被内吞后在溶酶体中被降解,而CD22则循环回到细胞膜。CD22对于ADC具备良好内吞作用。
CD79b——仅在未成熟和成熟的B细胞中表达,在恶性肿瘤≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白,介导信号传导和内吞作用。对于后者,CD79a-CD79b异二聚体是BCR内吞主要部位。BCR内吞作用主要由CME完成。对于ADC,CD79a可作为受体内化,但CD79b却不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸(Y195)发生突变,内吞作用丢失。CD79b非理想ADC靶点。
Trop2——是一种46kDa的单体糖蛋白,是ADC最常用的靶点。Trop2的内化与CME相关。
Trop2强大的内吞作用,研究Trop2的构象动力学,发现Trop2通过位于跨膜结构域的多肽片段结合形成天然的同型二聚体。Trop可招募附近的Trop2单体形成二聚体簇,Trop2簇很可能由多个二聚体通过脂筏和其他膜结合蛋白连接而成。
Trop2与多种配体结合,如claudin-1、claudin-7但是这些配体都与Trop2结合或相互作用时没有被内化。因此,与正常细胞相比,Trop2在肿瘤细胞中更多发挥内吞作用,这些都表明Trop2是ADC理想靶点。
BCMA——也称CD269,分子量仅为20.2 kDa。是诱导B细胞增殖重要信号。除了多发性骨髓瘤外,BCMA还表达于许多血液系统恶性肿瘤,如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。关于BCMA内吞途径信息很少。
HER2——是一种185kDa跨膜糖蛋白,属于EGFR家族。HER2几十年来一直被作为治疗靶点。HER2也一直是ADC的靶点,T-DM1和T-DXD都被批准用于HER2阳性乳腺癌患者。
HER2的内吞存在多种机制,首先是CME外,小窝介导内吞,有研究证明HER2也利用CLIC/GEEC的内吞途径。研究发现HER2的内吞作用是混杂的,小窝介导的内吞途径似乎是主要方式。
Nectin-4——是一种66 kDa 的跨膜蛋白。研究表明,它在几种肿瘤类型中过表达,但在正常成人组织中几乎不存在。目前,没有发现天然配体或mAb/ADC与nectin-4的复合物内吞的信息,可以通过nectin-4结合病原体内吞的研究发现,Nectin-4也是麻疹病毒的受体,研究表明,麻疹病毒通过胞饮作用进入MCF7、HTB-20乳腺癌和DLD-1结直肠癌细胞。
基于这些间接研究,nectin-4表现出对病毒的强大内吞活性。Nectin-4是非常理想的ADC靶点。